被低估的NK细胞：不止会杀癌，更是免疫战局的 “副攻手”
引言
在癌症免疫治疗的舞台上，T 细胞曾长期占据聚光灯中心 —— 从免疫检查点抑制剂到 CAR-T 疗法，几乎所有突破性进展都与这类适应性免疫细胞相关。
而另一类天生带着杀伤属性的 “先天战士”——NK 细胞（自然杀伤细胞），却始终被贴上 “早期防线辅助队员” 的标签，其抗癌潜力像蒙尘的宝藏，一直未被充分挖掘。
2025年5月，澳大利亚蒙纳士大学与oNKo-Innate团队联合发表在《Cellular & Molecular Immunology》的一项前沿综述打破了这一固有认知。 该综述系统回顾了近年来NK细胞治疗的进展与瓶颈，并提出了一个关键观点：未来的NK疗法不应只关注“直接杀伤”，更应拓展其在免疫调节、微环境重塑、抗免疫抑制中的多维潜能。
传统认知的局限：快速出击却难续航
与 T 细胞相比，NK 细胞天生带着 “抗癌优势”：无需提前识别抗原、不依赖 HLA 匹配、杀伤机制多样，不仅容易批量制备，毒副反应也更低，因此被视为下一代 “通用型” 免疫治疗的理想候选。
但过去的临床试验却暴露了明显短板：“来得快，去得也快”。NK 细胞虽能迅速识别并清除部分肿瘤细胞，却很难在复杂的实体瘤微环境中 “扎根生存”，更难以形成持续有效的抗肿瘤记忆。
问题根源在于传统疗法的认知偏差：过度依赖 NK 细胞的 “自然杀伤” 本能，却忽视了肿瘤微环境的 “压制陷阱”。肿瘤细胞释放的 TGF-β、IL-10 等免疫抑制因子，以及堆积的代谢产物，会像 “枷锁” 一样驯化 NK 细胞，让它们逐渐进入 “低反应状态”；同时，研究者也长期忽略了 NK 细胞在激活其他免疫细胞中的 “协调能力”，导致其治疗潜力被严重低估。
不止是 “杀手”，更是 “副攻手”
最新研究逐步揭开 NK 细胞的 “隐藏技能”：它不仅是冲锋陷阵的 “终结者”，更是协助调控全局的 “副攻手”，尤其在 “激活免疫热瘤” 和 “清除抑制信号” 中表现突出。具体来说，NK 细胞的 “协调战术” 包括：
· 唤醒树突状细胞（DCs）：释放 IFN-γ、TNF-α 等细胞因子，推动 DC 细胞成熟，提升抗原呈递能力，间接激活 T 细胞 “参战”；
· 改造巨噬细胞：诱导肿瘤相关巨噬细胞从促癌的 M2 型转向抗癌的 M1 型，逆转免疫抑制微环境；
· 招募援军：分泌 CCL5、XCL1 等趋化因子，“召唤” CD8⁺ T 细胞和 γδ T 细胞进入肿瘤内部；
· 优化战场环境：调节乳酸积累、ATP/ADP 比率等代谢指标，改善肿瘤微环境的 “能量生态”。
更关键的是，NK 细胞 “非抗原依赖” 的杀伤特性，使其成为对抗免疫逃逸肿瘤的 “最后防线”。当 T 细胞因缺乏靶抗原而 “失灵” 时，NK 细胞仍能精准打击异质性肿瘤细胞，这种 “补位能力” 让它在联合治疗中不可或缺。
NK细胞的“功能升级”
为释放 NK 细胞的全部潜力，研究者们提出了一系列 “功能升级” 策略，从单纯提升杀伤力转向全面重塑其功能边界：
· TrILC平台（Trispecific Killer Engagers）：通过设计同时结合NK细胞、肿瘤抗原和免疫共刺激分子的三特异性抗体，实现精准靶向与持续激活；
· mIL-15平台（membrane-bound IL-15）：让 NK 细胞膜稳定表达 IL-15，延长其体内存活时间与扩增能力，解决 “续航难题”；
· 工程化CD16优化：通过突变增强ADCC效应，与抗体药物联用效果翻倍；
· 解除功能 “刹车”：靶向 NKG2A、TIGIT、PD-1 等 NK 细胞抑制性受体，释放其杀伤潜能；
· 抵抗环境压制：用 TGF-β 陷阱、基因编辑等技术，让 NK 细胞摆脱肿瘤微环境的 “洗脑控制”。
更前沿的思路是让 NK 细胞 “进化” 出记忆能力：通过诱导 “准记忆型 NK 细胞” 或 “适应性反应”，让它们从 “短时打手” 变成长效抗癌的 “常驻部队”。
结语
如今的 NK 细胞，正从免疫治疗的 “执行层” 迈向 “决策层”。它不再是单一的天然杀手，而是具备感知、调节、协同、反馈多维功能的 “免疫战略模块”。
重新定义 NK 细胞的价值，关键不在于 “它杀了多少癌细胞”，而在于 “它如何改变整个免疫战局”。如果说过去我们是在 “训练刺客”，现在则是在 “赋能操盘手”—— 让 NK 细胞进入肿瘤微环境，不仅为了直接杀敌，更要唤醒沉默的 T 细胞、改造被驯化的巨噬细胞、激活迷失的 DC 细胞，重塑整个免疫生态。
这场关于 NK 细胞的认知革命，正在改写癌症免疫治疗的格局。随着功能边界的不断拓展，曾经的 “辅助队员” 正以 “抗癌先锋” 的姿态，为癌症患者带来更广阔的希望。未来已来，NK 细胞的逆袭之路，才刚刚开始。