Nature Communication揭示：减肥又反弹的原因？

肥胖是一个普遍的全球健康问题，虽然减肥可通过减少热量的摄取和运动实现目标，但是保持体重十分具有挑战性。最新研究表明：80%以上的肥胖患者在减重后一年体重发生反弹，因为肥胖会诱导脂肪组织的转录组，蛋白质组等改变，形成一个持久的“代谢记忆”，这种状态在减肥后仍旧存在。基于此，来自加州大学的Olivia Osborn团队，通过对减肥后持续存在的白色脂肪组织进行转录变化的功能分析，确定外周代谢记忆的第一个调节因子ATP6v0a1，探索代谢记忆基因在摄食行为和体重反弹中的潜在作用。

首先，作者利用高脂饮食和低脂饮食，及高脂饮食转向低脂饮食的小鼠的脂肪组织和间质血管细胞进行转录组测序分析，结果显示大部分具有肥胖代谢记忆的基因主要定位于脂肪组织。此外，作者利用肥胖症的蠕虫模型C. elegans进一步筛选验证，结果显示ATP6v0a1可能在体重调节中发挥重要作用（此结果图见原文）。通过进一步验证显示，肥胖诱导ATP6v0a1的表达上调且减重后仍持续高表达（如下图所示）。

为了探索脂肪细胞特异性的Atp6v0a1缺失对高脂喂养小鼠的体重增加的影响，作者利用特异性敲除脂肪组织的Atp6v0a1的小鼠（KO）与野生型（WT）对比，结果显示KO组的摄食量及体重明显下调（图ab）。另外，KO组的脂肪量低于WT组（图cd），但是呼吸商和运动能力两组并无差别（图fg）。由此可推测KO小鼠的体重低是由于较低的热量摄入，而不是由于能量消耗的潜在差异。接下来，通过下丘脑调节食欲基因表达的研究显示，KO鼠的饱腹感相关基因上调，促食欲的相关基因显著下调（图h）。另外，与WT组相比，KO组的WAT的脂肪细胞因子是上调，而瘦蛋白是下调（图i），血浆中的抑制食欲激素—生长分化因子15（Gdf15）的表达上调（图j），同时证明此过程与内质网应激有关（图4i）。总之，Atp6v0a1缺失会降低高脂喂养小鼠的食物摄取量和体重反弹。

为了进一步探索脂肪细胞特异性的Atp6v0a1缺失对高脂喂养的小鼠的糖代谢是否有影响。首先，作者对WT组和KO组分别进行葡萄糖耐量和胰岛素的耐量测试，结果显示KO组的小鼠明显改善葡萄糖耐受量（图ab），KO组胰岛素敏感性明显高于WT组（图d），但是测试期间KO组的体重是低于WT组，糖代谢的变化可能与体重有一定的关联性（图be）。接下来对不同组织测定胰岛素相关蛋白的磷酸化检测，结果显示：脂肪组织主要驱动改善KO组胰岛素敏感性。

为了确定ATP6v0a1的药理抑制是否会影响食物摄入量、体重增加和葡萄糖稳态。作者使用抑制剂巴佛洛霉素（BFM）处理小鼠，结果显示：与WT组相比，BFM处理组的小鼠的摄食量，体重明显降低（图ab）；BFM组明显改善葡萄糖耐量及胰岛素耐量（图c-h）。因此，BFM介导的食物摄入量和体重反弹的减少、葡萄糖稳态的改善依赖于脂肪细胞ATP6v0a1的表达。接下来，作者检测BFM组的下丘脑调节食欲基因表达和脂肪组织的脂肪细胞因子及Gdf15的表达，结果显示：与WT组相比，饱腹感相关基因和Gdf15均上调（图ij）。

总之，作者使用高脂饲料诱导构建肥胖模型及蠕虫模型，确定肥胖诱导的脂肪细胞的代谢记忆基因ATP6v0a1的存在，其可能通过增加食物摄入量导致体重反弹。此外，若药理破坏脂肪细胞中ATP6v0a1分子，可能会调节脂肪-脑轴的通信，导致食物摄入量减少、体重减轻和体重反弹迟钝。因此，ATP6v0a1可能是未来抗肥胖治疗的一个新策略。

原文：Adipocytes control food intake and weight regain via Vacuolar-type H+ ATPase